20岁的小林，一直是同龄人眼中的“发育迟到生”——脸嫩、没胡子，声音细得像初中生，连体育课脱衣服时都显得格外腼腆。他从小就“发育慢”，爸妈也没太在意，还安慰他“男孩晚熟很正常”。直到上大学，小林依旧没有变声，也没有任何“青春期”的表现，甚至开始怀疑自己是不是“体质异常”。体检时，医生随口一问：“从小能闻到气味吗？”小林一愣，竟脱口而出：“没特别注意，好像从小就闻不出啥味儿……”
什么是卡尔曼综合征
卡尔曼综合征是一种先天性疾病，其临床特征为青春期第二性征不发育，同时伴嗅觉缺失。由于基因变异，下丘脑促性腺激素释放激素的合成、分泌或作用障碍，进而垂体促性腺激素不足，于是性腺激素分泌下降。这种疾病男性更为常见。发病率为1-10/100,000,男女比例为5:1。
病因
Kallmann综合征（KS）的发病机制尚未完全明确。目前认为，KS主要由于起源于嗅基板的GnRH神经元在胚胎期迁徙受阻，未能正常定位于下丘脑，导致其合成和分泌GnRH的能力部分或完全缺失，从而造成下丘脑-垂体-性腺轴功能低下，无法启动青春期发育。
随着对KS遗传学的深入研究，已发现超过20种基因与其发生相关，包括ANOS1、CHD7、FGF8、FGFR1、PROK2和PROKR2等。这些基因多与GnRH神经元的迁移、嗅球发育及其轴突投射等关键发育过程密切相关。在部分患者中可见多个相关基因突变，而某些基因虽自身不足以致病，但可能起到“修饰”作用，参与疾病发生。
目前约30%的KS患者可明确检测到上述基因的致病突变，提示仍有大量相关致病基因尚未被发现。
当KS由ANOS1基因突变引起时，呈X连锁隐性遗传。由于男性仅有一条X染色体，单个突变即可致病；女性需同时携带两个突变拷贝方可发病，但目前尚无ANOS1纯合突变女性病例报道。大多数此类患者为母系携带突变所致，也有部分为新发突变。
当KS由其他基因突变引起时，多呈常染色体显性遗传。此类突变可由父母一方遗传，也可能为家族中首次发生的新突变。
诊断
Kallmann综合征（KS）的临床诊断主要依赖于典型的临床表现和影像学检查结果，有条件者可进一步进行基因检测。确诊KS前需排除其他可能引起低促性腺激素性性腺功能减退的因素，包括营养不良等功能性原因、颅脑或垂体肿瘤、放射治疗史、使用类固醇激素或化疗药物等药物因素，以及某些全身性疾病等。
KS的临床诊断要点总结如下：
性腺功能异常：患者常表现为第二性征发育不良，体检可见体毛稀少、小阴茎、小睾丸，阴囊彩超提示睾丸体积小于正常范围。
嗅觉异常：部分患者表现为双侧或单侧嗅觉减退，甚至嗅觉完全缺失。
实验室检查：血清性激素（睾酮或雌激素）水平下降，促性腺激素（LH、FSH）水平亦降低，提示低促性腺激素性性腺功能减退。
影像学检查：脑部MRI可见嗅球、嗅束或嗅沟发育异常或缺如。
在临床实践中，对于出现第二性征发育迟缓、嗅觉减退或缺失，伴有性激素与促性腺激素水平均下降的患者，应高度怀疑KS的可能性。可进一步进行致病基因检测，但需注意，目前已知与KS相关的致病基因种类繁多且机制复杂，即便采用全外显子组测序（WES）等高通量技术，仍约有50%的患者无法检出已知致病突变。因此，基因检测虽有助于诊断和遗传咨询，但并非确诊KS所必需。
治疗
雄激素治疗：适用于无生育需求的患者，通常在14岁以后开始，以促进第二性征发育，维持正常的性功能、骨密度、体脂成分及情绪认知状态。需监测骨龄，防止骨骺提前闭合影响最终身高。雄激素不能恢复生育能力。治疗6个月后建议停药观察，重新评估性腺轴功能，如睾丸体积增长和内源性睾酮水平升高，提示可能出现性腺功能逆转，可继续停药随诊。
促性腺激素治疗（HCG ± HMG/FSH）：适用于有生育需求的患者。HCG（2,000–5,000U，每周2次）可促进睾酮生成，待睾酮水平达标后加用HMG或FSH（75–150U，每周2–3次）以促进精子生成。精子产生的中位时间约为7个月。常见不良反应为男性乳房发育，调整HCG剂量使睾酮维持在正常下限可降低雌激素水平，从而预防该不良反应。
GnRH脉冲治疗：适用于垂体功能正常者。通过便携式输注泵每1.5–2小时皮下注射GnRH，模拟其自然脉冲分泌，促进促性腺激素释放，从而启动睾丸功能。研究显示，GnRH治疗12个月后，精子生成率可达77%。
