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2024年09月10日，国家药监局官网显示，仁合益康集团的蛋白琥珀酸铁口服溶液和湖南明瑞制药的蛋白琥珀酸铁口服溶液均以仿制4类报产同日获批，视同过评，开启了蛋白琥珀酸铁口服溶液一致性评价的大门。
蛋白琥珀酸铁(Iron Proteinsuccinylate)最早由意大利 意大泛马克大药厂研制开发，并于 1987 年上市。蛋白琥珀酸铁口服溶液原研2005年进入中国市场，商品名为“菲普利(Ferplex)”，适用于绝对和相对缺铁性贫血的治疗，由于铁摄入量不足或吸收障碍、急性或慢性失血以及各种年龄患者的感染所引起的隐性或显性缺铁性贫血的治疗，妊娠与哺乳期贫血的治疗。截至目前该剂型已在全球 20 多个国家上市。
来源：米内网格局数据库
根据2023年全国药店补铁品类热销榜，多糖铁复合物胶囊的市场份额占有率第一（36.0%），比其后3位销售额的总和还高。其次是蛋白琥珀酸铁口服溶液（15.3%），第三是琥珀酸亚铁片（10.1%）。作为新型口服补铁剂，蛋白琥珀酸铁有更高的吸收率和生物利用度，同时具有释药稳定、无胃粘膜损伤的特性，而且相比传统补铁剂口感更佳。因此，该药上市后反响不错，销售也呈现高速增长。据米内网统计，2023年蛋白琥珀酸铁口服溶液销售额超8亿元。有机构分析，蛋白琥珀酸铁口服溶液未来具备10亿元潜力。
济川药业“蛋白琥珀酸铁口服溶液”为国内独家首仿产品，于2015年2月份正式上市，商品名“盛雪元”。打破了该型补铁剂的进口依赖，填补了国内空白。自上市以来，蛋白琥珀酸铁口服溶液市场需求量连年攀升，成为济川药业中西医药“大品种”产品群的重要成员。济川药业蛋白琥珀酸铁从2015年上市以来快速放量，2017年销售额已达1.6亿元。2018年，蛋白琥珀酸铁收入3亿左右，同比增长70%左右。2022年中国网上药店终端铁制剂TOP10产品中，蛋白琥珀酸铁口服溶液以42.18%的市场份额排在首位。2016年济川药业市场份额仅为11.8%，至2020 年首次超过原研市场份额达到了51.1%， 2022年进一步提升至59%。令人不解的是，蛋白琥珀酸铁口服溶液最大市场占有者济川药业竟然迟迟没有开展一致性评价，任由其他厂家先行申报，这是对自己的销售市场这么有信心吗？直到2024年02月，济川药业才以发补的形式开展了一致性评价。
一、蛋白琥珀酸铁口服溶液国内仿制药申报情况
原来国内蛋白琥珀酸铁口服溶液由4家企业生产：河南百年康鑫药业有限公司，河北仁合益康药业有限公司，原研ITALFARMACO S.A.，济川药业集团有限公司。
这次获批一致性的仁和益康其实已经拥有了老6类的批文，这次过评的是集团公司的名义过评。新老交替互不影响，策略值得济川药业学习一下。
湖南明瑞则属于光脚企业，展现了不俗的技术实力。
除了过评的仁合益康和湖南明瑞，还有11家仿制企业直接申请一致性评价。济川药业和河南百年康鑫药业按照原六类申请的补充申请。
二、结构特性造就独特优势
蛋白琥珀酸铁是一种铁与乳剂琥珀酸蛋白结合形成的铁-蛋白络合物。每15毫升的蛋白琥珀酸铁口服溶液中含有800毫克的蛋白琥珀酸铁，相当于40毫克的三价铁。蛋白琥珀酸铁的结构特点在于其将三价铁离子络合在酪蛋白分子结构中形成螯合物。这种特殊的结构使得蛋白琥珀酸铁在胃内不被胃蛋白酶酶解，同时其中的铁离子被蛋白膜包裹，有效保护了胃黏膜。当进入肠道后，蛋白膜才能被胰蛋白酶水解，铁离子被释放，有利于机体的生理吸收，但不会形成吸收高峰，呈现一种平稳的吸收趋势。蛋白琥珀酸铁的结构特点使其具有较高的生物利用度和肠胃耐受性。由于其保持了酪蛋白对pH值敏感的特性，具有肠靶向性，当进入肠道后蛋白膜才能被胰蛋白酶水解，铁离子被释放，有利于机体的生理吸收，但不会形成吸收高峰，呈现一种平稳的吸收趋势。这种结构使得蛋白琥珀酸铁的口服吸收率是硫酸亚铁的3倍，且不会造成胃黏膜损伤。
1. 符合我国临床需求的《儿童铁缺乏和缺铁性贫血防治专家共识》指出：蛋白琥珀酸铁属于新型有机铁，吸收率高，胃肠道反应小，儿童依从性高；《铁缺乏症和缺铁性贫血诊治和预防的多学科专家共识》中口服补铁药物推荐蛋白琥珀酸铁口服溶液。
2. 从药代动力学看，本品不会产生胃肠耐受问题,安全性高
理想的口服补铁药物，必须克服无机铁盐的胃肠道等副反应，使患者有好的顺应性，还要能被患者较好的吸收，最好是在十二指肠内吸收。对比无机铁制剂易造成严重的胃肠道不良反应，本品是一种有机铁化合物，所含的铁受蛋白膜的保护而不与胃酸和胃蛋白酶发生反应，不会造成胃粘膜损伤；蛋白琥珀酸铁是一种有机铁化合物，在pH值小于4时呈沉淀物，在pH值较高时（pH7.5～8.0）又重新变为可溶性物质。此外，该制剂不被胃蛋白酶消化，在中性pH值时可被胰蛋白酶水解。由于这些性质，本品所含的铁受蛋白膜的保护而不与胃液中胃酸和胃蛋白酶发生反应。因此，该制剂不会造成胃粘膜损伤。本品中铁在十二指肠开始释放，特别在空肠释放，因为pH值的升高使化合物重新变得可溶，同时蛋白膜被胰蛋白酶消化。其中的铁非常有利于机体的生理吸收，却又不会形成太高的吸收峰，呈现一种恒定的吸收趋势，在机体的各个部位逐渐达到吸收与贮存的最佳状态。因此，本品一般不会产生胃肠的耐受性问题。
3.适用人群较广
适用人群较广，除一般成年人之外，还涉及到妊娠与哺乳期妇女和儿童。据中国疾病预防控制中心的调查显示，中国0-14岁儿童贫血率在25%左右，妇女贫血率在20%左右，孕妇贫血率高达35%，成年男子贫血率则在10%左右，中国青少年青春期贫血的发病率达38%。在贫血患者中，缺铁性贫血最常见，占比接近一半，据中国疾控中心对江苏、贵州、甘肃、北京等地的调查，我国有30%的人患有缺铁性贫血，也就是说几乎每3个人当中就有一个得了缺铁性贫血，粗略估计我国的缺铁性贫血患者数量约为4亿。同时不存在限制本品在老人使用的特殊问题。
原研蛋白琥珀酸铁口服溶液菲普利是樱桃味口服溶液，没有一般补铁药物的铁腥味，比其它难以吞服的片剂更适合婴儿及儿童服用。它的独特结构，令肠胃道副作用如呕吐、恶心、腹泻、胃气胀等减到最低，特别提高了孕妇的耐受性，是医院各科室如妇科、儿科、内科及外科的首选。多个国内外临床报告证实，菲普利的疗效及耐受性，大大超越于市场上其它抗贫血药物如硫酸亚铁，葡萄糖酸铁等。已经有3500病人进行了临床实验，在2个月蛋白琥珀酸铁疗程进行后，血红蛋白的数量有显著的增加。临床报告证实蛋白琥珀酸铁的耐受性高达93．7％，超越其它补铁药物。肠胃道副作用比其它补铁药物明显地少，包括呕吐，恶心，腹泻，便秘，胃气胀等，特别提高了孕妇的耐受性。跟葡萄糖酸铁的比较：菲普利的功效及安全性明显比较高，副作用亦只有8%，而葡萄糖酸铁的副作用就有28%，而是用葡萄糖铁酸铁的病人组里，有2为病人因感到恶心、呕吐及心痛而需要停止服药。跟硫酸亚铁的比较：菲普利的效果及安全性明显比硫酸亚铁高；跟铁蛋白副作用的比较：多份临床报告指出菲普利的功效比铁蛋白要好，尤其在铁质的吸收度。故其评价铁参数如平均红细胞血红蛋白（MCH）及红细胞浓度的上升比铁蛋白高，菲普利对改善症状如疲劳，乏力等都比铁蛋白的功效要好，菲普利的耐受性比铁蛋白要高，因此对胃肠道副作用亦比较低。
三、蛋白琥珀酸铁原料工艺路线：
蛋白琥珀酸铁是一种有机铁化合物，是酪蛋白经丁二酸酐酰化后与三氯化铁络合制得的产物，在溶液中铁不游离，呈络合状态。
工艺路线：酪蛋白，酰基化，载铁，精制，干燥
四、蛋白琥珀酸铁口服溶液制剂处方工艺：
选择Italfarmaco S.A.原研进口中国的蛋白琥珀酸铁口服溶液作为参比制剂，规格：15ml:40mg（以铁计），商品名：Ferplex®（菲普利®）。对其来源及基本性能进行研究剖析。
依据参比制剂（Ferplex®）说明书描述，本品辅料为：山梨醇、丙二醇、羟苯甲酯钠、羟苯丙酯钠、糖精钠、樱桃香精、氢氧化钠、纯化水。包材为白色胶瓶。
本品为口服溶液剂。主要生产工序包括配液、过滤、灌装、包装等。
小 结
妊娠期和儿童期 IDA 高发，病因往往与铁摄入不足、铁吸收障碍、铁丢失增加等相关。新一代补铁剂蛋白琥珀酸铁口服溶液，适用于以上病因以及各种年龄患者的感染所引起的隐性或显性缺铁性贫血的治疗，且一般不会产生胃肠的耐受性问题，具有较好的疗效和依从性，值得在临床中推广用于治疗妊娠期缺铁性贫血和儿童缺铁性贫血。
