亨廷顿病
（Huntington's Disease, HD）
亨廷顿病又名亨廷顿舞蹈症，是一种常染色体显性遗传性神经系统变性疾病，典型症状包括舞蹈样不自主运动、认知障碍及精神行为异常三联征。由位于4号染色体上的Huntingtin（HTT）基因1号外显子的CAG重复序列异常扩增所致。
随着疾病进展，除了身体能力障碍会逐渐恶化，患者认知能力也会严重衰退，表现为语言能力丧失、冷漠、抑郁、痴呆和冲动行为。目前尚无延缓亨廷顿病病程进展的疾病修饰药物，主要是对症治疗。
本期聚焦论文
2024年11月，美国Sage Therapeutics公司的Michael Quirk团队在Journal of Huntington's Disease发表了题为“Changes in 24(S)-Hydroxycholesterol Are Associated with Cognitive Performance in Early Huntington's Disease: Data from the TRACK and ENROLL HD Cohorts”的论文。
在病理检测层面，胆固醇稳态失调是一类重要的特征指标。大脑特异性胆固醇代谢物 24(S)-羟基胆固醇（24(S)-OHC）表达水平显著降低就是其中之一。已有研究表明，24(S)-OHC会直接影响N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体的活性，NMDA是一种离子型谷氨酸受体，在兴奋性神经传递、突触可塑性和认知表现中发挥着关键性作用。
该研究目标有二。其一为通过体外实验，观测24(S)-OHC及相关氧化固醇（25-OHC和27-OHC）在NMDA受体中的相关反应机制；其二为探索血浆中24(S)-OHC及相关氧化固醇（25-OHC和27-OHC）的水平变化与亨廷顿病患者认知表现之间的关系。
体外实验部分，研究团队使用体外竞争测定法评估了目标物和NMDA受体的相互作用。血浆测量环节，则使用了液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS），获得了血浆中24(S)-OHC、25-OHC和27-OHC的相关数据。结果发现25-OHC和27-OHC减弱了24(S)-OHC对NMDA受体的PAM活性。
相关性研究部分，研究团队考察了结果数据和TRACK-HD、ENROLL-HD两项研究患者中认知终点表现的关系。分析发现，在早期亨廷顿病受试者中，检测到较低的血浆24(S)-OHC水平和24(S)/25-OHC比率。血浆中24(S)/25-OHC比率与斯特鲁普色词测试等经典认知测试结果表现之间，存在中等且一致的相关性；同时，该比率与精神或运动终点之间观察到的相关性较小。研究团队认为，这表明24(S)/25-OHC比率与认知表现的关系具有特异性。
研究团队认为该研究进一步提供了证据，支持了亨廷顿病患者中存在中枢神经系统胆固醇稳态失调这一观点，并揭示了上述化合物和患者认知表现之间的关系，同时提出观点，认为NMDA受体功能减弱可能是导致患者认知障碍的一个重要原因。
